がん免疫療法 - 自家がんワクチン

　4月17-21日にワシントンDCで米国がん学会（AACR）2010が開催されました。昨年よりも今年は、がん免疫関係のEducational Sessions／Meet-the-Expert Sessionsが5日間毎日あり充実していました。現時点のがん免疫療法の全体像を把握できるので非常に参考になります。

　全体の印象としては、新法開発や既存法の一つ一つの効果を検証するという段階は過ぎ（要するに、マウスで効いてもヒトでは役に立たない、というもの）、使える手段は全部組み合わせて使うべきだ、という段階に進んでいます。あれほど期待されていたペプチドワクチンも樹状細胞療法も、それぞれ単一療法では効果不十分だ、と講師に壇上から宣告されてしまう状態でした。

　ポスター発表もがん免疫療法関係は減少していましが、これは、アイスランドの火山爆発の影響でヨーロッパから大量のキャンセルが発生したためだけではないと思われます。おそらく来年以降は、基礎的なメカニズム研究に合わせて臨床効果までもきちん示してみせないと研究成果として認められないだろうと思われます。

　その中で、目立った話題の一つは、MDSC（myeloid derived suppressor cells）についてです。代表的なセッションには、
　Myeloid-Derived Suppressor Cells: A Major Obstacle to Cancer Immunotherapy
がありました。

一つ取り上げますと、
"Tumor-induced immunosuppression by myeloid-derived suppressor
cells"、Suzanne Ostrand-Rosenberg, U. Maryland Baltimore County

　細胞表面抗原によるMDSCの定義を披露していましたが、ヘテロな集団です。（以下、まだ原著論文の確認ができていませんので、筆者の聞き間違いがあればご容赦願いますが、彼女の最新の総説論文とはすでに違っていました。）

（マウス）CD11b(+)Gr1(high/low)CD80(+/-)Ly6(hi), Ly6G(low)IL-4Ralpha(+)F4/80(+/-)CD115(+)
（ヒトGr/neutro-like） CD33(+)CD11b(+)CD15(+/-)HLA-DR(-)
（ヒトMono-like）　　　CD14(+)CD33(+)CD11b(+)CD15(+/-)HLA-DR(low/-)

（注：ヒトではマウスのGr1に相当するマーカーがないため、CD33で代替している）

　MDSCは正常状態ではmacrophage、DC (CD11c+になる)、Granulocyteに分化しますが、がんでは、この分化がブロックされるといってました。

　MDSCの作用は、
　・block NK cells,
　・up-regulate Tregs,
　・down-regulate L-selectin (CD62L) on T cells,
　・L-Arg depletion with arginase,
　・NO production
で、effector cells上では、cell cycle arrest、CD3zeta chain減少、nitration of TcRを引き起こすとのことです。MDSCはhigh IL-10, low IL-12をもたらす一方、macrophageが産生するIL-1betaは炎症局所ではMDSC accumulationを誘導するというcross-talkが見られるとのことです。

　そこで提唱した仮説は、
"Inflammation is likely to facilitate cancer progression by activating MDSC."
（ここでいうinflammationは、慢性的な炎症反応のことだと言ってました。）で、その対策として、
"anti-inflammatory drugs (NSAID, COX-2 inhibitor等) delay tumor onset."
と主張していました。

　また、T細胞はmethionineからcysteineを合成する酵素がないため、これをDCやmacrophageから得ているのだそうです。また、cys-cysからmacrophageはcysteineを合成でき、細胞表面のアミノ酸トランスポーターを通じてT cellsにcysteineを供給できますが、
"MDSC have the cystine importer, but lack the ASC transporter (Srivastaba, Cancer Res, 2010）"
のだそうです。そのため、MDSCがT cellsにくっつくとT cell増殖がストップするという仮説も提唱していました。

　その他に、MDSCによるL-selectinのdown regulationによるT cellsのhoming阻害もあります。どれが主役のメカニズムなのか、混沌としてきました。今後、論争が展開されるかもしれません。彼女の最新の総説論文が以下に出ています。
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Cancer Immunol Immunother. 2010 Apr 23. [Epub ahead of print]
Myeloid-derived suppressor cells: more mechanisms for inhibiting antitumor immunity.
S. Ostrand-Rosenberg
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　もう一つ、気になった講演がありました。

"Therapeutic strategies targeting myloid-derived suppressor cells"
Ivan B. Borello, Johns-Hopkins U.

　ここでは、NOとＯ2-からONOO-ができ、これがT cellsを阻害するとのことでした。

　しかも、cGMPをGMPにする酵素PDE5の阻害剤（sildenafil）はT cell増殖を刺激し、白血病のmyelomaでは、白血病細胞増殖を抑える臨床効果が確認できた、と発表しています。

　一見関係なさそうに見えるこの2つの話は、この演者の論文"Phosphodiesterase-5 inhibition augments endogenous antitumor immunity by reducing myeloid-derived suppressor cell function. J Exp Med. 203:2691-2702, 2006"
から推定できます。

　そこには、
In particular, sildenafil, down-regulates arginase 1 and nitric oxide synthase?2 expression
と書いてあるのです。

　Sildenafilの商品名はバイアグラです。がん患者様はImmune Viagraを喜ぶでしょうか？