がん免疫療法 - 自家がんワクチン

今年のASCO2009が、米国フロリダ州オーランドで、5月29日から6月2日まで開催されました。弊社が独自に収集した情報から、がん免疫分野の話題を提供します。

１. モンタナイドアジュバントとDC療法の免疫刺激能をランダマイズド試験で比較

特異的がん免疫刺激法では、最近、樹状細胞（DC）療法が多用されていますが、その免疫刺激能はどのくらいか、意外にも定量的評価がなされていません。そこで、伝統的な免疫刺激剤・モンタナイドISA 51 VGと、臨床でしかもランダマイズド試験（HLA-A2+、resected stage IIb-IIIc melanoma 計51例）で比較しています（1）。

ワクチン抗原としてはペプチド(Melan-A,gp100,Tyrosinase,MAGE-3, NY-ESO-1,FluM1)とタンパク(KLH)を使用、ワクチン投与前後で免疫モニタリング試験を行い、モンタナイドとDC（18 million DCs were given i.d. every 4 weeks x 4）による違いを検討、IFNγELISPOT、MHC multimer、リンパ球増殖、anti-KLH抗体ELISAを調べています。

その結果、ほぼ全ての場合でモンタナイドがDCの能力を上回るというデータとなりました。１例を挙げれば、

ELISPOT response rates
---------------------------------------------------------
FluM1 Melan-A NY-ESO-1 gp100 MAGE-3 Tyrosinase
---------------------------------------------------------
DCs 　　　　33%　　　5%　　　　0%　　　　　0%　　　 0%　　　　0%
Montanide　80%　　90%　　　 45%　　　　10% 　　　0%　　　　0%
p value* 　0.004　　<0.001　　<0.001　　NS 　　　NS 　　　NS
----------------------------------------------------------
*Fisher's exact test

でした。結果的にみれば、がんペプチドワクチンを構成するには、伝統的なモンタナイドにがん抗原ペプチドとKLHを使用すれば良く、あえてDC細胞を使用する必要はないということになります。

しかし、それでもがんペプチドワクチン単独療法による臨床上の有効性は、残念ながらまだ証明されているとは言えない状況で、現在は抗がん剤との併用療法が盛んに検討されています（典型例が下記の２．です）。

２. 多型膠芽腫に対するEGFRvIIIペプチドワクチンCDX-110の効果

弊社からの「ドクター通信 from セルメディシン　No. 51」（2006.06.14発信）と、「ドクター通信 from セルメディシン　No. 174-修正」（2009.04.03発信）で既に予報を出していましたが、M. D. Anderson Cancer Centerの Heimberger らのグループによる、「膠芽腫（GBM）の変異したEGF receptorであるvariant Ⅲ(EGFRvⅢ)」に対するペプチドワクチンのPhase IIランダム化対照臨床試験結果が、今回のASCO2009でついに全貌が報告されました（2）。

EGFRvⅢは膠芽腫（GBM）の31-50％に発現している表面蛋白で、正常組織ではほとんど発現していないものです。そのため、症例のプレスクリーニングが可能です。また、このペプチドワクチンCDX-110は、KLHタンパクを結合させて抗原性を高めています。

しかも、彼らの主張は、"Despite conventional dogma, we demonstrated that chemotherapy and immunotherapy can be delivered concurrently without negating the effects of immunotherapy."と
主張、CDX-110とテモダール（TMZ）を同時投与して治療に成功した膠芽腫の症例報告を出しており（3）、多数例によるPhase II臨床試験で期待をはるかに越える長期生存を達成したと予告していたものです（4）。

今回の発表では、初発でEGFRvIII (+)GBM患者に、手術による
切除＋ RT+TMZ（75mg/m2/day×RT中毎日）の標準治療後に、2週間おきに3回、その後は腫瘍の増大が起こるまで月に1回のワクチン接種を行っています。

ワクチン追加接種の際、CDX-110単独群[Activate群(n = 18)]、CDX-110+TMZ 200 mg/m2×5/28 days[ActIIA群 (n = 13)]、CDX-110+TMZ 100 mg/m2×21/28 days[ActIIB群 (n=10)]、の3群の比較対象試験を行っています。

結果は、ActⅡの全ての患者において、grade 2〜3のリンパ球減少が起きたにも拘らず、EGFRvIIIに対する免疫反応はTMZ投与中にも持続、若しくは上昇しています。

また、OSのMSTは、Activate=26.0(months), ActIIA=23.6, ActIIB=19.9、TTPがActivate=14.2, ActIIA=18.5, ActIIB=14.9であったとのことです（ActⅡのOSは未だ調査中の数字）。
（注：切除＋RT+TMZの標準治療後ですから、Activate群でも時差併用ということになります）。

因みにTMZのみの標準治療（matched histrical control）の場合はOS=15.0, TTP=6.3(months)ですから、今回のどの群も長いOS、TTPを達成しています。

ただし、23例で再発が見られ、18例ではEGFRvIIIの発現が失われたいた(p = 0.001)ことから、明らかにimmune editingが起こったと推測されます。この点がやはりペプチドワクチン療法の限界かもしれません。